帕博利珠单抗(Keytruda)的说明书

帕博利珠单抗于2014年获得美国食品和药物管理局（FDA）的批准上市，可用于治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌等疾病。目前已经在国内上市，本文就帕博利珠单抗的适应症、用法用量、副作用、禁忌、临床疗效等进行了详细说明。

(一)适应症

1.黑色素瘤

帕博利珠单抗适用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤患者，以及成人和儿童(12岁及以上)IIB、IIC或III期黑色素瘤患者完全切除后的辅助治疗。

2.非小细胞肺癌

(1)帕博利珠单抗与培美曲塞和铂化疗联合应用，适用于无EGFR或ALK基因组肿瘤异常的转移性非鳞状非小细胞肺癌患者的一线治疗。

(2)帕博利珠单抗与卡铂和紫杉醇或紫杉醇蛋白结合物联合用于转移性鳞状非小细胞肺癌患者的一线治疗。

(3)帕博利珠单抗作为一种单药，适用于经美国食品和药物管理局(FDA)批准的试验确定的表达PD-L1的非小细胞肺癌患者，无EGFR或ALK基因组肿瘤异常，同时为不适合手术切除或明确的放化疗III期患者，或为转移性。

(4)帕博利珠单抗作为一种单药，适用于治疗经美国食品和药物管理局(FDA)批准的试验确定其肿瘤表达PD-L1、在含铂化疗期间或之后出现疾病进展的转移性非小细胞肺癌患者。在接受帕博利珠单抗-L1(TPS≥1%)前，患有EGFR或ALK基因组肿瘤异常的患者应在FDA批准的针对这些异常的治疗中出现疾病进展。

(5)帕博利珠单抗适用于可切除(肿瘤≥4cm或淋巴结阳性)非小细胞肺癌患者的治疗，联合含铂化疗作为新辅助治疗，在手术后继续作为单药辅助治疗。

(6)帕博利珠单抗作为一种单药，适用于IB期(T2a≥4cm)、II期或IIIA非小细胞肺癌的成人患者在切除和基于铂的化疗后的辅助治疗。

3.头颈部鳞状细胞癌

(1)帕博利珠单抗与铂和氟尿嘧啶(FU)联合用于转移性或不可切除的复发性头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)患者的一线治疗。

(2)帕博利珠单抗作为一种单药，适用于转移性或不可切除的复发性HNSCC患者的一线治疗，根据FDA批准的试验确定其肿瘤表达PD-L1。

(3)帕博利珠单抗作为一种单药，适用于治疗在含铂化疗期间或之后出现疾病进展的复发性或转移性HNSCC患者。

4.经典霍奇金淋巴瘤

帕博利珠单抗适用于治疗复发或难治性经典霍奇金淋巴瘤(cHL)的成年患者，以及难治性cHL或在2个或更多疗程后复发的cHL儿童患者。

5.原发性纵隔大B细胞淋巴瘤

帕博利珠单抗适用于治疗患有难治性原发性纵隔大B细胞淋巴瘤(PMBCL)的成人和儿童患者，或在2次或更多既往治疗后复发的患者。不建议用于治疗需要紧急细胞减灭治疗的PMBCL患者。

（由于帕博利珠单抗的药物适应症内容过多，详情可参见药物说明书）

帕博利珠单抗

(二)用法用量

1.患者的选择

(1)单药治疗的患者选择

基于以下PD-L1阳性表达的存在，选择接受帕博利珠单抗单药治疗的患者包括：

●不适合手术切除或明确放化疗的III期非小细胞肺患者

●转移性非小细胞肺癌

●转移性或不可切除性复发性HNSCC的一线治疗

●既往治疗过的复发性局部晚期或转移性食管癌

●化疗期间或之后出现疾病进展的复发或转移性宫颈癌

●对于MSI-H/dMR适应症，根据肿瘤标本中的MSI-H/dMR状态选择接受帕博利珠单抗单药治疗的患者。

●对于TMB-H适应症，根据肿瘤标本中的TB-状态选择接受帕博利珠单抗单药治疗的患者。

●由于替莫唑胺治疗期间高级别胶质瘤中可能出现亚克隆MR突变和微卫星不稳定性，因此建议在高级别胶质瘤患者开始使用替莫唑胺化疗前检测原发肿瘤标本中的THB-H、MSI-H和dMMR。

(2)联合治疗的患者选择

●对于帕博利珠单抗和曲妥珠单抗联合化疗，根据局部晚期不可切除或转移性her2阳性胃或胃食管交界处(GEJ腺癌中PD-L1阳性表达(CPS≥1)的存在选择患者。

●对于联合使用帕博利珠单抗和化疗(使用或不使用贝伐珠单抗)的情况，根据持续、复发或转移性宫颈癌中PD-L1表达阳性的情况选择患者。

●对于pMR/非MSI-H晚期子宫内膜癌适应症，根据肿瘤标本中的MSI或MIR状态选择接受帕博利珠单抗联合乐伐替尼治疗的患者。

●对于与化疗联合使用的帕博利珠单抗，根据局部复发性不可切除或转移性三阴性乳腺癌中PD-L1表达阳性的存在情况选择患者。

(3)其他患者选择

美国食品药品监督管理局批准的检测，非MSI-H的检测方法无法用于选择帕博利珠单抗联合乐伐替尼治疗的非MSI-H子宫内膜癌患者。

2.推荐剂量

具体如表1。

表1：推荐剂量

3.剂量调整

不建议减少帕博利珠单抗的剂量。对于严重的(3级)免疫介导的不良反应，需暂时停用帕博利珠单抗。对于危及生命的(4级)免疫介导的不良反应，复发性严重(3级)免疫介导的反应、进行全身免疫抑制治疗，或在开始类固醇治疗的12周内无法将皮质类固醇剂量减少到每天10mg或更少的泼尼松或同等剂量，建议永久停药。

表2总结了帕博利珠单抗针对不同于这些一般指南的不良反应的剂量调整。

表2：不良反应的推荐剂量调整

下表表示不同于上述帕博利珠单抗或联合用药的完整处方信息中所述的剂量修改。

表3：帕博利珠单抗联合阿西替尼不良反应的推荐特定剂量调整

帕博利珠单抗与乐伐替尼合用时，需要调整一种或两种药物的剂量。参考乐伐替尼处方信息获取额外的剂量调整信息。

4.药品准备和配置

(1)准备

目视溶液，检查是否有颗粒物质和变色。正常的溶液清澈或略带乳白色，无色至略带黄色。如果观察到可见颗粒，请及时丢弃药物。

(2)配置

静脉给药前稀释帕博利珠单抗注射液。从帕博利珠单抗小瓶中抽取所需的量，并转移到装有0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液的袋子进行混合稀释。不要摇晃。稀释溶液的最终浓度应在1mg/ml至10mg/ml之间。丢弃瓶中剩余的任何未使用部分。

(3)稀释液的储存

该产品不含防腐剂，溶液从稀释时起在室温下放置不超过6小时，包括稀释溶液的室温储存和输注持续时间。从稀释时起，在2°C至8°C的冷藏条件下保存不超过96小时。如果冷藏，在给药前需要让稀释溶液逐渐恢复至室温。不要摇晃。室温下6小时后或冷藏96小时后丢弃。不要将药物进行冷冻。

5.药品管理

将稀释后的溶液通过含有无菌、无热原、低蛋白结合的0.2微米至5微米的在线过滤器或附加过滤器静脉滴注30分钟以上。不要通过同一条输液管线同时使用其他药物。

(三)适用人群

成人。妊娠期、哺乳期女性，儿童以及老年患者在医生指导下用药。

(四)禁忌症

尚不明确。

(五)副作用

最常见的不良反应(在≥20%的患者中报告)为：

1.单独使用帕博利珠单抗：疲劳、肌肉骨骼疼痛、皮疹、腹泻、发热、咳嗽、食欲下降、瘙痒、呼吸困难、便秘、疼痛、腹痛、恶心和甲状腺功能减退。

2.帕博利珠单抗联合化疗或放化疗：疲劳/乏力、恶心、便秘、腹泻、食欲下降、皮疼、呕吐、咳嗽、呼吸困难、发热、脱发、周围神经病变、粘膜炎症、口腔炎、头痛、体重减轻、腹痛、关节痛、肌痛、失眠、手掌-足底感觉异常、尿路感染和甲状腺功能减退。

3.帕博利珠单抗联合化疗和贝伐珠单抗：周围神经病变、脱发、贫血、疲劳/乏力、恶心、中性粒细胞减少症、腹泻、高血压、血小板减少症、便秘、关节痛、呕吐、尿路感染、皮疹、白细胞减少症、甲状腺功能减退和食欲下降。

4.帕博利珠单抗与阿西普尼合用：腹泻、疲劳/乏力、高血压、肝毒性、甲状腺功能减退、食欲下降、手掌-足底红肿、恶心、口腔炎、发声困难、皮疹、咳嗽和便秘。

5.帕博利珠单抗和乐伐替尼合用：甲状腺功能减退、高血压、疲劳、腹泻、肌肉骨骼疾病、恶心、食欲下降、呕吐、口腔炎、体重减轻、腹痛、尿路感染、蛋白尿、使秘、头痛、出血性事件、掌足底红肿、发声困难、皮疹、肝毒性和急性肾损伤。

6.帕博利珠单抗与维恩妥尤单抗联用：皮疹、周围神经病变、疲劳、瘙痒、腹泻、脱发、体重减轻、食欲下降、干眼、恶心、便秘、味觉障碍和尿路感染。

(六)注意事项

1.严重和致命的免疫介导不良反应

根据严重程度，暂时或永久停用帕博利珠单抗。如果帕博利珠单抗需要中断或停药，给予全身皮质类固醇治疗(1-2mg/kg/天强的松或同等药物)，直到改善到1级或更低。

当改善到1级或更低时，开始皮质类固醇减量并至少持续减量至少1个月。在皮质类固醇治疗无法控制免疫介导不良反应的患者中，可考虑使用其他全身免疫抑制剂。

2.输液相关反应

监测患者输液相关反应的体征和症状，包括僵硬、寒战、喘息、瘙痒、潮红、皮疹、低血压、低氧血症和发烧。对于轻度(1级)或中度(2级)输注相关反应，应中断或减慢输注速度。对于严重(3级)或危及生命(4级)的输注相关反应，应停止输注并永久停用帕博利珠单抗。

3.异体造血干细胞移植的并发症

密切跟踪患者是否有移植相关并发症，并及时干预。考虑在异体造血干细胞移植之前或之后使用PD-1/PD-L1阻断抗体治疗的获益与风险。

4.当在沙利度胺类似物和地塞米松中添加帕博利珠单抗时，多发性骨髓瘤患者死亡率增加

除对照试验外，不推荐使用PD-1或PD-L1阻断抗体联合沙利度胺类似物加地塞米松治疗多发性骨髓瘤。

5.胚胎-胎儿毒性

基于其作用机制，帕博利珠单抗在给孕妇使用时可能会对胎儿造成伤害。建议有生育潜力的女性在帕博利珠单抗治疗期间和末次给药后4个月内采取有效避孕措施。

(七)治疗效果

1.试验设计

使用中央交互式语音应答系统，将符合条件的参与者随机分配(1：1)，使用最小化技术并按疾病分期、既往辅助化疗、PD-L1表达和地理区域分层，接受帕博利珠单抗200mg或安慰剂治疗，两者每3周静脉注射一次，最多18个周期。

2.试验结果

本中期分析的中位随访时间为35.6个月。在总体人群中，帕博利珠单抗组的中位无病生存期为53.6个月，而安慰剂组为42个月。

3.试验结论

与安慰剂相比，帕博利珠单抗显著改善了无病生存期，并且与完全切除的、PD-L1未选择的IB-IIIANCLC期的新安全信号无关。帕博利珠单抗可能是IB-IIIA期NSCLC完全切除后的新治疗选择。

(八)药物相互作用

尚不明确。

(九)储存条件

将小瓶保存在原始纸盒中，在2°C至8°C下冷藏，避光保存。不要冷冻、不要摇晃。

【温馨提示】：部分商品说明书更换频繁，请以商品实物为准。